有機合成の新たな実験手法

有機合成の 新たな実験手法 最新技術レビュー より正しい情報から より良い実験結果を Adrian Burke, Urs Groth Mettler-Toledo AutoChem, Inc. 製薬・化学業界において、過去 さらに、一人の化学者が同時に 合成技術および化学者の視点 10年の間に研究手法は劇的に 行なうことのできる実験数を容 から見た技術の有用性ついて解 変化しました。これは研究開発 易に増やす事ができ、各個人の 説しました。また今回のホワイト の生産性や効率を向上させると 生産性を最大限に高める事に ペーパーでは、実際のラボで行 言う大きな目的により数多くの よって、開発スピードをさらに加 なわれている検討に自動合成装 新技術が開発されたからです。 速することができます。また、1 置の技術をどのように適応でき 回の実験で得られる情報量と精 るのかを示し、使用法について これらの技術の一つとして有機 度が飛躍的に高まる事により研 も詳しく説明しています。このホ 合成装置があります。スケール 究に要していた時間も短縮され、ワイトペーパーは研究結果につ アップ検討に用いられている小 また毎回の実験で得られるデー いて詳細に検討していませんの 型の反応容器と、より規模の大 タは全て記録されます。これに で、詳細をご検討される方は元 きなジャケット付き反応装置と より、類似の反応系へのデータ となった論文も合わせてご覧下 のギャップを埋める為に必要な 適応を非常にスムースに行なう さい。このホワイトペーパーでは 技術となっています。 ことや、組織内の知識蓄積と情 化学反応検討に有機合成装置 報共有にも容易に対応します。 が有効に活用されている状況や、 有機合成装置の自動化技術は、 化学者が研究を行なう上で重要 高精度制御、使いやすさ、実験 前回のホワイトペーパー（丸 な情報が有機合成装置からどの の再現性、そして無人で実験を 底フラスコを用いない次世 様に得られたのかを解説してい 実施できる安全性を備えており、代の化学合成、www.mt.com/ ます。 化学者の研究に非常に有用です。 organicsynthesis）では、新たな

はじめに 2 Benzaldoximesの酸化反応によるBenzohydroximinoyl Chloridesの 安全でスケールアップ可能な合成 4 まとめ 7 はじめに 過去10年の間に製薬業界・化学業界に於いて非常に大きな変化が 起こりました。生産される化合物1kgあたりのコストを下げるために、 技術は大きく変化したのです。これにより、業界内の管理職や科学 者にこれまでにない課題と重圧がかけられています。開発を加速し、 キログラム当たりのコストを継続的に下げるというプレッシャーによ り、企業はコスト競争力のある研究開発活動を実現するための新し く革新的な方法を見つけざるを得ませんでした。 言い換えると、化学物質を利用する方法の進化が起こっていると言 えるのではないでしょうか？研究開発の探索分野は、過去10年の間 に数多くの大規模な変化や革新を遂げました。コンビナトリアル・ ケミストリー（組み合わせ化学）という技法は、スクリーニング用に 多数の化合物を合成する手法として多くの人から支持を得ましたが、 企業はより効率的な方法があることをすばやく見つけました。このた め、より少量でサンプル数を削減した化合物類の合成に関心が向け られました。科学者が研究の焦点を変えるにつれて、最終的な化合 物をより短い期間で得るために、合成ロボットやMiniBlock™などの多 数の技術が開発されました。さらに、数多くの新しい精製技術も導 入されました。最近では、新たな手法としてフローケミストリーが活 用され、化学者はこれまで実現が困難だった反応条件でも利用でき るようになっています。合成手法の進化や改善にともなって、業界に おける化学反応の利用方法や、プロセス環境での合成手法へも影響 を与えています。 ウェビナーのご紹介 Benzaldoximesの酸化反応を安全に、そしてスケールアップ可能な条件で行う為の 反応理解とヒートフロー制御 研究の詳細をご覧ください。ファイザー・グローバル開発研究 所のEric C. Hansen氏は、添加剤の種類や量によるヒートフロー から反応熱特性を評価し安全でスケールアップ可能な反応条 件の検討を行いました。この添加剤スクリーニングにより、HCl 水溶液を添加剤として添加することで一貫して反応誘導期を 抑えることができ、また添加剤の添加速度から反応速度を制 御出来る事がわかりました。 無料オンラインセミナーをご覧になるには、こちらをクリック 2

化学プロセスは大きく分類すると、バッチとフローの2つのグループ に分けることができます。バッチプロセスの開発はすでに確立され た作業ですが、科学者は様々な課題を解決する為に絶えず改善を 行っています。 多数の企業が「最先端研究室 （Lab of the Future）」を開設し、 様々な課題の解決と改善に対す QUALITY COST SPEED る戦略的な検討を開始しました。 これらの企業の「最先端研究 室」は、次の3つの主要分野に分 類できます。 品質 – 科学的に検証されたより 良いプロセスの開発や反応条件 またより堅牢なプロセスの開発 コスト – 少ない実験数からより 多くの有益な情報を得て、より多 くの結果を得ることにより最終 的にR&Dのトータルコストを削減 する。 スピード – スピードを高めるこ とにより、コスト競争力の高い研 Better Science Reduced Cost Increased Speed 究開発に寄与 results in more robust leads to lower contributes to cost processes cost per kg competitive R&D 科学者はできる限り早くプロセ スパラメータに関する決定を正 しく行う必要があります。科学者は数多くの技術を用いてプロセスの 開発に不可欠な情報を得なければなりません。 1リットル以上のスケールでの検討には、循環恒温槽を用いたジャ ケット型のラボ反応装置が長年使用されています。通常、小スケール での反応検討と1リットル以上での反応検討の間には大きなギャップ があります。このギャップを解消する為に新しいタイプの有機合成装 置が開発されました。数多く使用されている丸底フラスコに取って 代わる様に設計されたパーソナル有機合成装置EasyMax®これを用 いると、マントルヒーター、油浴・氷浴や循環恒温槽を使用する必要 がなくなります。先の論文（www.mt.com/organicsynthesis）でご説明 したとおり、これらのシステムでは化学実験をより簡単に行えるため、 化学者自身がより多くの反応実験を行い、開発中のプロセスについ て、これまでより迅速に、より多くのことを正しく理解することができ ます。システム内に実験中の全てのデータが記録され、例えばスケー ルアップ不可能な反応パラメータが有った場合、研究のより早い段 階で検出する事ができます。より優れた科学の発展が、より正確な 反応やプロセスの開発につながります。 今回紹介する反応例では、研究開発にかける期間をさらに削減し、 より最適な反応条件を活用する方法を紹介しています。 3

Benzaldoximesの酸化反応による Benzohydroximinoyl Chloridesの 安全でスケールアップ可能な合成 Eric C. Hansen, Mahmut Levent, and Terrence J. Connolly Organic Process Research & Development 2010, 14, 574–578. Benzohydroximinoyl Chloridesは、さまざまな 複素環の生成に用いられるn i t r y l ox ideの前 駆体として有用です。これらの中間体は通常、 OH OHN [O] N N-chlorosuccinimideをアルドキシムの酸化により合 成されます。しかし、これらの合成には反応誘導 H Cl 期が長い事が多く、さらに非常に大きな発熱が見 X X られます。また、この合成反応は通常スケールアッ 2 3 プされることはありません、理由として反応によ る発熱が突然発生する潜在的な可能性があるた めです。この論文では、反応をスケールアップする Base 事を目的に検討が行われ、ここで示した反応シー ケンスの特に初期の部分について紹介しています (図1)。最終的な目標は、大きな発熱を伴う反応第 + O- 一段階を安全に制御し化合物1を合成することで Br NN O Br す。論文では、試薬添加により反応を制御できる プロセス条件の開発によって安全なスケールアッ X プを実現し、中間体3を形成させる一連の反応条 X 件を導き出す方法について説明しています。 1a: X = F 4 b: X = NO2 c: X = H 条件検討の過程で、異なる反応開始剤（HClおよび d: X = OMe ピリジン）と溶媒（DMF、酢酸エチル）の存在下で 様々な基質（図1）について調べ、反応熱トレンド をそれぞれ得ました。さらに、添加剤を用いる場 図1 isoxazolesの合成 合と用いない場合の両者で多数回相対的な反応 速度を評価しました。 今回の反応で得られた結果から酸化反応挙動の 決定や添加速度の違いによる反応への影響を確 認する必要がありました。またこの評価作業で明 らかにすべき重要かつ決定的なパラメータは、反 応の開始点と終点でした。試薬添加のタイミング と反応開始のタイミングは、EasyMax®のデータか ら直接得ることができ、反応誘導期の決定として 扱うことができました。同時に、潜在的な危険性 をはらむ未反応試薬の蓄積を確認する事もできま した。 4

論文中で筆者が記載しているようにリアクタ内温（Tr）を制御するた めに、発生した熱を除去するよう機器が直ちにジャケットを冷やし Trを設定温度に維持しようとするため、発熱反応による温度上昇は ジャケット温度（Tj）との温度差として示されます。その結果生じる リアクタ内温とジャケット温度の差（Tr-Tj）は反応熱と反応速度を示 します。 「百聞は一見に如かず」とよく言われますが、これらの実験で得ら れるデータの優れた点は、反応で何が起きているかについて非常に 多くの情報を研究者に直接的に伝えることです。 図 2は、反応阻害剤を用いずに酸化反応を行った際の化合物 a～ dを比較したものです。試薬を 30分間かけて添加しました（青の ® 線）。それぞれの反応の開始点と終点を得ることができ、dが反応 EasyMax 誘導期が短く、続いてc、その後 aと bが同時に反応開始していま す。また反応終点は bが他と比較して、非常に早く反応が終了して パーソナル有機合成装置 おり、さらに Trと Tjの温度差で示す発熱量に注目すると、bの発熱 ® 量がはるかに大きい事がわかります。 パーソナル有機合成装置EasyMax および OptiMax™を用いると、温調操作にマントル ヒーターや油浴、氷浴、循環恒温槽を使用する 今回用いているシステムは温度計の感度が非常に高いため、少量で 必要がなくなります。また、取り扱い説明に費 の反応であっても温度変化トレンドを正確に得る事が可能です（矢 やす時間が不要なほど使用方法が簡単で、機 印で表示）。ここで現れた小さな発熱ピークは、反応中に形成され 器のセットアップも迅速かつ容易です。これにより生産性を即座に高めることができます。本 た副生成物のスクシンイミドが結晶化した際に出した結晶化熱を表 体付属のタッチスクリーンを使って反応条件を しています。このような反応挙動を記録されたデータから即座に確 その場で変更したり、事前に数ステップ先まで 認できるため反応最適化に非常に役立ちます。 のプログラムを作成することも可能です。 さらに、安全性が非常に高く無人化を行う事 反応中の測定データをすべて記録しており、反応挙動の再検討や も可能です。実験で得られるデータは全て本体 結果から他の測定機器と関連付けて評価することが可能になります。 内部に保存され、一度の実験の価値を高める 事により、反応の深く正しい理解や迅速な最 今回は反応熱量計 RC1を用いて関連するデータを取得しています。 適化を可能にします。また、複数の実験を簡単 に比較する事や、再現性高く実験を繰り返す ことができます。 20 40 18 35 16 30 Oxime 14 a: X = F b: X = NO 25 2 12 c: X = H d: X = OMe 10 20 8 15 6 10 4 5 2 0 0 00:00 00:20 00:40 01:00 01:20 01:40 02:00 02:20 Time (hh:mm) 図2 反応開始剤を用いない2a-dの酸化反応 5 Tr-Tj (K) Oxime Charge (mL)

20 40 18 35 16 30 Oxime 14 a: X = F b: X = NO 25 2 12 c: X = H d: X = OMe 10 20 先の実験に引き続き、反応阻害剤として酢酸エチル溶媒に 5mol% 8 15 ピリジンを添加し、実験を行い図 3に実験で得られたトレンドを表 610 4 示しました。 5 2 0 0 00:00 00:20 00:40 01:00 01:20 01:40 02:00 02:20 化合物 cおよび d（図 3）の反応への影響が直ちに確認できました。 Time (hh:mm) 反応阻害剤を添加していない反応、図 2と比較して、反応阻害剤を 図2 添加した反応は非常に短時間に大きな発熱挙動があることがわかり ました。しかし、反応誘導期が 依然として非常に長いため、反 応を制御することが不可能で潜 40 20 在的な危険を取り去ることがで 35 18 きません。 Oxime a: X = F 16 30 c: X = H ここで、5mol% HClを添加した 14d: X = OMe トレンド（図 4）と、阻害剤を添 25 12 加したグラフを視覚的に比較し てみます。 20 10 15 8 反応誘導期が大幅に短縮され、 6 はるかに制御可能な反応条件 10 である事が予想されます。また、 4 大きな発熱ピークが見られず反 5 2 応熱が一定の割合で発生してい る事がわかります（。Tr-Tjのスケー 0 000:00 00:20 00:40 01:00 01:20 01:40 02:00 02:20 ルが変更されています。)これ Time (hh:mm) らのトレンドを比較すると、反 応誘導期や反応熱の持続時間、 図3 酢酸エチル中の5mol%ピリジンによ 反応熱のピークの違いが明らか る2a-dの酸化 に見られます。 これらの情報を用いて以下のよ うな反応条件を得る事ができま 8 20 した。 18 - 反応誘導期を抑え反応が 7 Oxime 速やかに進行する a: X = F 16 6 - 未反応試薬の蓄積と副生 b: X = NO2 14 成物の生成を低く抑える c: X = H5 d: X = OMe 事ができる 12 - 未反応試薬の蓄積に伴う 4 10 安全上のリスクを最小に 抑える事ができる 3 8 - 反応制御を容易に行う事 62 ができる（試薬の添加速 4 度で制御可能） 1 2 今回反応誘導期が見られなく 0 0 00:00 00:10 00:20 00:30 00:40 00:50 01:00 01:10 01:20 01:30 01:40 なった為、試薬の添加速度によ Time (hh:mm) る反応制御を行う事ができます。 図4 5mol% HClによる2a-dの酸化 6 Tr-Tj (K) Tr-Tj (K) Tr-Tj (K) Oxime Charge (mL) Oxime Charge (mL) Oxime Charge (mL)

まとめ パーソナル有機合成装置（EasyMax® および OptiMax ™）は、シンプルかつ簡単な方法で反応 条件を迅速に検討する手法を提供します。循環恒 温槽を使用せずに、一定の反応温度を自動的に保 ちながら発熱をすばやく除去することができ、よ り正確な反応や再現性の向上、そして反応予測の 精度向上が実現できます。 正確で再現性の高い操作ができるだけでなく、反 応の進行に関する情報を簡単に収集できます。つ まりヒートフローの傾向から、スケールアップの際 のリスクを評価することや反応の特性および潜在 EasyMax® 的なリスクに関して得られる情報から、添加速度 を変更し、反応阻害剤の添加および溶媒の変更を OptiMax™ 行い反応最適化が可能です。 数回の実験を行っただけで、反応条件が改善さ プロフェッショナルサポート れ、潜在的な危険性の問題が改善されたことによ メトラー・トレドは、豊富な調査経験 り、安全なプロセスが確立されました。 や業界経験を持つ技術アプリケー ションコンサルタントのグローバル 参考文献 ネットワークを有し、有機化学や化 1. Adrian Burke, Urs Groth, Fabio Visentin, 丸底フラスコの次 学薬品の開発、スケールアップをサ 世代の化学合成、有機合成の新しい実験技術、2011年。 www.mt.com/organic-synthesis ポートします。 2. Urs Groth, Fabio Visentin Mettler-Toldeo AG, Switzerland; Didier Monnaie and Geoffroy Sommen, LONZA Peptides, Email： sales.admin.jp@mt.com Braine-l’Alleud, Belgium, ペプチドの高速かつ効果的な TEL： 03-5815-5511 合成 - EasyMaxを用いた統計的アプローチ、2012年 3月。ht tp://us.mt.com/us/en/home/suppor tive_content/ application_editorials/Peptide/_jcr_content/download/file/ ウェブサイト file.res/EasyMax_Synthesis_of_Peptides.pdf メトラー・トレドのウェ 3. Geraldine Taber PhD, 丸底フラスコのから – 未来の研究 ブサイト（w w w.mt.com/ 開発所ツールへ, 「ISPE, New England Chapter BioPharma synthesis-workstation）では、今後開 2010」にて発表。 催予定のウェビナーやオンデマン 4. Eric C. Hansen, Mahmut Levent, and Terrence J. Connolly, ドウェビナーの一覧をはじめとした、 BenzaldoximesのBenzohydroximinoyl Chlorides への安 当社の製品とアプリケーションに関 全でスケールアップ可能な酸化反応, Organic Process Research & Development 2010, 14, 574–578. する詳細情報をご覧いただけます。 ブログ 当社は「化学研究、開発、およびス ケールアップ」と題するブログを運営 しており、最新刊行物のお知らせや、 社内のエキスパートによる学界・業 界の解説を掲載しています。 ソーシャルメディア インターネット：http://www.mt.com/autochem FacebookとTwitterを通じて、化学合 製品の仕様は予告なく変更することがありますので、あらかじめご了承ください 成や化学技術、スケールアップの各 ©06/2012 Mettler-Toledo AutoChem, Inc. 分野の動向について最新情報をリア メトラー・トレド株式会社　オートケム事業部 ルタイムでお届けしています。 TEL:03-5815-5515 FAX:03-5815-5525