pHと温度の自動制御

不純物生成を抑制する pHと温度の自動制御 著者　Fatos Hoxha，Toby Broom（メトラー・トレド社） 有機合成プロセスにおいて、温度・pH・試薬添加速度・撹拌速度などの重要なプ ロセスパラメータを厳密に制御することは、最適条件からの逸脱に起因する副生 成物の生成を最小限に抑制することにつながります。反応温度が副生成物の生成 速度や分解速度、そして生成量と密接な関係を有することは良く知られていま す。反応中のpHと温度のばらつきが、副生成物増加の要因となる一方、反対に温 度とpHを正確に制御すれば、不安定な中間体の分解を最小限に抑えることができ るのです1。その重要性ゆえ、近年pHに依存するプロセス、特にエナンチオ選択 性・化学選択性・ジアステレオ選択性反応に着目した論文が数多く発表されてき ました2,3。 このホワイトペーパーではpH・温度に依存し二相反応である、トリエチル-2,2 - ジ クロロホスホノアセテート合成への、これらパラメータの重要性を検討した事例を ご紹介します。ホスホノアセテート誘導体は、抗ウィルス活性に加え、強力な殺虫 剤や除草剤等として、様々な面で注目されている化合物です4,5。 内容 1 はじめに 2 実験装置 3 結果と考察 4 まとめ 5 参考文献 Case Study

１　反応プロセス トリエチル-2,2-ジクロロホスホノアセテートは、トリエチルホスホノアセテート（TEPA）を次亜塩 素酸ナトリウム（NaOCl）で塩素化することで合成します（スキーム1）。 O O O O P + Cl H P EtO O Na EtO+ OEtO O- + Cl EtO ClCl 5% 次亜塩素酸ナトリウム 1M 塩酸 スキーム１　次亜塩素酸ナトリウム（NaOCl）によるトリエチルホスホノアセテートのオキシ塩素化 5%NaOCl溶液（65.46g、44.1mmol）を高速で撹拌しながら0℃に冷却し、1M塩酸溶液を加えてpH8 に自動調整しました。 次に18.2 wt.％ TEPA溶液（12.12g、9.84mmol、ジクロロメタン溶媒）を重量 測定法で15分間かけて添加しました。 添加終了後、引き続き0℃で10分間、撹拌を行いました。 収率と選択性を高め、副生成物の生成を抑制するためには、反応中の温度とpHは一定に保たねばな りません。さらに二相反応のため（ジクロロメタンと水は不溶）、マストランスファーを最大とし反 応速度を上げるために、十分な撹拌が必要です。 ２　実験装置 100mLツーピースガラスリアクタ、プロペラ撹拌翼 （下降流）、およびガラス温度センサを装着した自動 合成機（EasyMaxTM102）を用いて実験を行いました。 重量式試薬添加および自動pH制御を行うため、ダイア フラムポンプ（KNF社製シムドス）と天秤（メトラー・ トレド社製）を取り付けた自動コントローラ（Easy Control Box、ECB）に、pHセンサを接続しました。 ３　結果と考察 反応の経過はプロセスパラメータの時間変化グラフから確認できます（図1）。 反応温度（Tr）・ ジャケット温度（Tj）・pH・pHを一定に保つために添加されたHClの添加量などの変化グラフから、 反応がどのように進行しているかがリアルタイムにわかります。自動合成機の効率的な撹拌や温度制 御に関する性能については、近年、複数の論文が発表されています6。 2 Case Study METTLER TOLEDO Case Study

14.0 A．pH制御開始 10 35 8 13.0 30 6 25 12.0 4 E．反応終了 20 D．TEPA添加 2 11.0 0 15 B．Tr設定値 -2 10.0 10 -4 9.0 5-6 C．TEPA添加開始 -8 0 8.0 -10 00:00 00:10 00:20 00:30 00:40 00:50 01:00 01:10 時間(hh:mm) pH Tr Tj Tr－Tj HCl添加量 TEPA添加量 図１　EasyMax とiControlソフトウェアによる、全パラメータの自動記録 • pH：反応pH（反応中はpH8に保持しなければなりません） • Tr：リアクタ内温度（0℃に保持しなければなりません） • Tj：ジャケット温度（これでリアクタ内温度を制御します） • Tr-Tj：反応で生じた反応や変化の指標であり、物理的または化学的変化がわかります。変化がエネルギーを 放出したか吸収したかによって、発熱（今回のようなプラス値）か吸熱（マイナス値）になります。Tr-Tjト レンドを活用するには、厳密な温度制御が行われている必要があります。 撹拌速度は350rpmに設定し、反応中常に一定に保ちました。反応液の温度が０℃に達した後、pH制 御操作を開始しました（pHトレンドのA点）。添加する１MHCl溶液は室温のため、反応温度（Tr） に微妙な変動をもたらします。しかし自動合成機はTrを正確に１℃以下に保ちました。pHが８に達 すると、Trは設定値の０℃にすばやく戻りました（B点） TEPA添加量トレンドのC点は、TEPAの添加開始を示しています。Tr-Tjトレンド（紺色）は、反応が TEPAの添加と共に開始したことを示しています（点D）。 Tr-Tjを見ることで、いつサンプリングを 行うべきか、いつ次の操作を開始すべきか、いつ反応を終了するべきかといった判断をデータに基づ き迅速に行えます。室温のTEPAとHCl溶液（pH制御用）を添加し続けていることから、リアクタ内 温度（Tr）はわずかですが周期的に変動しています。 TEPAを添加し終わるまで、Trは0±0.5℃で一 定に保たれました。Tr-Tj曲線によって反応終点がわかり（点E）、その値はTEPAを添加する前と同じ 値まで下がりました（Tr-Tjトレンドの点Dと点E）。反応中のpHは、pH8±0.1で一定に維持されまし た。 Case Study 3 METTLER TOLEDO pH (pH) Tr－Tj (K), Tr (°C), Tj (°C) 1M塩酸量(g), TEPA18.2%w/w(DCM溶媒）総量(g)

４　まとめ 厳密なpH制御は、副生成物の生成を避けるため、特にエナンチオ選択・化学選択・レジオ選択反応で は不可欠です。厳密な温度制御について言えば、競合する反応のどちらが優勢となるかを活性化エネ ルギーの違いによって反応温度が左右することがあります。活性化エネルギーが高い反応は温度が高 くなれば活性化エネルギーが低い反応より優勢となりえるからです。 パーソナル有機合成装置（EasyMaxやOptiMaxなど）とEasy Control Box（ECB）の併用で、重量ベー スでの試薬添加・他メーカー製のシリンジポンプの制御・pHの測定と制御、さらにセンサの追加 （PT100・ 圧力・濁度・およびマスフローメーターなど）が可能となります。この事例ではpH依存 の二相系反応に対し重量ベース試薬添加と厳密なpH制御を再現性良く行うことができました。 また 統合制御可能ソフトウェア iControlは、すべての測定器からのデータを集約し重要な情報を容易に抽 出できるシンプルかつ強力なインターフェイスでありグラフ作成や解析、バッチ間のデータ比較機能 も備えています。 ５　参考文献 1 Schwetlick, K. Organikum (24th ed.), Weinheim: Wiley-VCH, 2015 2 Nesterenko V. Byers J.T, Hergenrother, P.J. Org. Lett., 2003, 5 (3), 281 3 Smith. M. B. Organic Synthesis (4th ed.), Elsevier, 2016 4 U.S. Pat. No. 2,995,486 5 Boezi, J. A. Pharmacol. Ther., 1979, 4, 231 6 Monnaie, Didier. Chemical Synthesis and Optimization Supported by Design of Experiments (DoE) ‒ Lonza Peptide. Lonza Braine. www.mt.com/doe-peptide 接続するだけですぐ使えるECBについての 紹介動画など詳細情報はこちらから www.mt.com/ECB www.mt.com/ECB For more information メトラー・トレド株式会社　オートケム事業部 〒110-0008 東京都台東区池之端2-9-7 池之端日殖ビル6F TEL： 03-5815-5515　FAX： 03-5815-5525 ●製品の仕様・価格は予告なく変更することがありますので、あらかじめご了承ください © 2/2018 MettlerToledoAutoChem, Inc. Case Study