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In situ モニタリングが撮る化学反応の「分子の動画」

ホワイトペーパー

ホワイトペーパー - In situ モニタリングが撮る化学反応の「分子の動画」 – では、科学者が改善された反応情報をより短い時間で入手できる方法について紹介しています。

研究開発では、化学的特性の情報や最適化、およびスケールアップの効率を改善するためリアルタイムの反応情報は重要です。このホワイトペーパーでは、以下に示すin situ 分光法によって得られる情報とその利点について説明をしています。
・科学者は反応中に何が起こっているのかを「観察」することができる
・反応条件をすぐに変更できるので、プロセス開発の迅速化が図れる
・化学反応の正しい理解を深め、スケールアップと効率化を兼ね備えた高い堅牢性を持つプロセス開発を行う事ができる

このカタログについて

ドキュメント名 In situ モニタリングが撮る化学反応の「分子の動画」
ドキュメント種別 ホワイトペーパー
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このカタログの内容

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進歩する有機化学 In Situ 分光法の最新適用例ご紹介 In Situ モニタリングが 撮る化学反応の「分子 の動画」 Brian Wittkamp, Mettler-Toledo AutoChem, Inc. 現代の化学品開発では、最小努力 しかし開発速度に重点を置くと、サ 堅牢な ATRプローブを反応器に直 で最大の成果をあげることが常に ンプル分析の待ち時間という遅延 接挿入し、採取した時間変化スペ 求められています。研究者はいかに は看過できません。 クトルは、言わば「分子の動画」で 迅速かつ低コストで高品質の化学 またサンプリングとサンプリング す。鍵となる反応物と中間体の濃 製品を開発し、その製造プロセス の合間に起きる事象を知るすべは 度変化をモニタリングすることで、 を構築するかという課題に日夜取 なく、予測のためのデータが少なけ 反応メカニズム、反応経路と反応 り組んでいます。言い換えれば、化 れば、反応進行やメカニズムが誤っ 速度を導き出すことができます。 学反応解析用の新しい研究法や計 て解析されかねません。そこで化学 測器の開発および導入が、日進月 プロセスの最適化とスケールアップ この解説書では研究の重要なパラ 歩で進んでいるのはそのためなの 検討の効率向上のために、一瞬一 メーターの解明に ReactIR™を使 です。 瞬の反応情報の採取が求められる 用した例を取り上げます。各文献 ようになりました。近年、この用途 の詳説については割愛しますので、 反応解析の需要は今に始まった における in situ反応モニタリング それらは出典論文をご参照くださ ものではなく、HPLCなどのオフ の適用が増加しています。 い。本文では研究における重要な ライン分析法が長年使用されてき 課題の解決手段としてのReactIR™ ました。HPLCはサンプリングさえ ReactIR™は化学反応を詳細に理解 活用法について詳細に述べます。 すれば反応成分の定量が行える、 するためのリアルタイム in situ反応 他に類のない汎用性と感度があり 解析システムです。ReactIR™では、 ます。 化学者に良く理解され知見も実績 豊富な中赤外分光法使用します。
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はじめに 近年広く使用されるようになりましたが、この in situ反応モニタリングの原 In situ FTIR分析がオフライン分析より適 理が発明されたのは、現在、減衰全反射法(ATR)と呼ばれている測定方 するのは? 法を Farenfort1 が紹介した1961年にまでさかのぼります。(詳しい参考 - 重要な中間体の測定:サンプリングで 資料:Internal Reflection and ATR Spectroscopy, Milan Milosevic, John 分解する可能性の排除 Wiley and Sons, Jul 3, 2012, ISBN-10: 0470278323) - 嫌気条件:サンプリング時の大気接触 で成分変化が起きる可能性の排除 - 反応物の毒性が高い:サンプリング時 中赤外分光法(MIR)と、透過法にはない利点を持つ ATR技術の組み合わ の暴露防止 せは、古典的反応をリアルタイムでモニタリングするという新しい可能性を - 高圧・真空・高温・低温での反応:サン 切り開きました。現在では化学反応の高度な解析にも用いられ、化学品開 プリング自体の危険性、成分変化の可 発が加速化し反応に関する理解も深まるようになりました。利点は以下の 能性を排除 とおりです。 - 試料への入射光の浸透が浅いため、気泡や固体を測定しない(水 ReactIR™ in situ プローブ 素添加反応や固体触媒反応に最適) - 使用温度範囲 –120℃~300℃ - 水系反応に適用可能。光路長が短いため( ATR法では光路長が - 圧力範囲 真空~350気圧 12μmに対し透過法は数mm)、水の吸収の影響が少ない - 強酸~強アルカリまで - 反応槽に直接挿入。in situでリアルタイムな反応測定が可能 - スラリー中、粒子・気泡が混在しても 測定可 さらにオフライン分析法と比較した利点は以下のとおりです。 - 強い酸化条件に対応 - ミリモル濃度以下でも可 - 化学反応のリアルタイムな情報を即座に獲得 - 連続プロセス対応 - サンプリングによる抜き取り不要:そのままの状態で化学物質を測 - 温度センサー内蔵で反応温度とスペク 定するため、サンプルがクエンチや希釈、外部環境による影響をう トル同時採取 けない。 - 非破壊:化学物質を壊さず変えず、また濃度を変えずに測定 - 安全:高温高圧下での反応でもサンプリングすることなく測定 これらの利点に加え、中赤外分光法にはランベルト・ベールの法則が成り 立ち、吸光度が濃度に比例します。すなわち研究の必要性に応じて反応進 行中の定性分析さらに定量分析が可能となります。 In situモニタリング装置としてATR法を用いたMIRを最初に使用したの は、β-ラクタムの低温反応による合成法を検討した Lynchらの反応機構 研究です2。特注のガラス製反応器の底にMIR ATRセンサーを組み込み、 測定しました。反応中、MIRスペクトルを一定間隔で採取し(1スペクト ル/1分など)、β -ラクタムが完全にβ -ラクタムケテン中間体を経由し て形成されたことを、この in situ法で解明しました。オフライン分析法で はサンプルを抜き出した時に成分が変化してしまったため(この中間体は 分解していた可能性が高いため)、in situモニタリングが無ければ、このよ うな反応機構の解明はできなかったと言えます。 2
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反応器組み込み式の反応モニタリング装置にも利点 はありますが、一般的かつ広範な使用には向きませ 1.0 0.12Reaction Mass R~X RMgX Stalled Reaction ん。1995年MilosevicとRein3は、初の市販MIR ATR プローブを発表し、センサー部をダイヤモンドとしま 0.10.8 Add remainder した。プローブ型は、ほぼ全ての実験用・製造用反応 R~X in excess 器に取り付け可能であり、より多くのアプリケーション Add 5% of R~X 0.08 に適用可能となりました。 0.6 Initiation 0.06 技術の普及に伴い、多くの研究者が、いくつものMIR ATR分光法を使った報告を行っています。これら論文 0.4 に共通するMIR ATR分光法の用途は以下のとおり 0.04 です。 0.2 - 反応開始点と終点 0.02 - メカニズムと反応経路情報 - 反応速度論 0 0 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 多種多様な測定条件: Reaction Time (hours) - 強酸と強塩基 図1 . 有機ハロゲン化物(オレンジ線)とグリニャー - 有毒な化学物質 ル試薬(緑線)の反応中の濃度変化 - 高圧下と真空下 点線は溶存した水による反応停滞時における有機 - 高温と低温 ハロゲン化物の挙動を示す リアルタイムで in situという装置の本質的な特長は、反応挙動を詳細に解 析するに不可欠というだけに留まらず、安全性の維持という点でも不可欠 と言えます。Am Endeら4は、in situ MIR ATRでグリニャール反応の開始、 および水分の混入による反応の停止も検知し、すなわち高発熱反応に潜 む危険性をリアルタイムに検出することに成功しています。図1は主要反 応種のMIRの時間変化であり、反応過程での相対濃度変化をグラフとして 確認できます。25分後に反応開始、2時間で終点に到達したことがわかり ます。点線は水分の混入により反応が途中で停止した場合に有機ハロゲン 化物を添加し続けるとどのようになるかを示しています。リアルタイムでこ のような挙動を確認できれば、反応停止時には有機ハロゲン化物の添加 を中断する判断が可能となり、反応が再開した際、急激な反応進行による 危険な状況を防ぐことができます。 ReactIR™ 装置 次の章からは、in situ反応モニタリング技術 により実現した研究の進展に焦点を当ててい ます。 この装置の詳細と他の応用例は以下のサイト をご覧ください www.mt.com/ReactIR 3 Reaction Mass (kg) Infrared Absorbance
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事例 1 エポキシドから無水コハク酸へのダブルカルボニル化触媒反応: 触媒探索・反応範囲・メカニズム John M. Rowley , Emil B. Lobkovsky , and Geoffrey W. Coates*, Contribution from the Department of Chemistry and Chemical Biology, Baker Laboratory, Cornell University, Ithaca, New York 14853-1301. J. Am. Chem. Soc., 2007, 129 (16), pp 4948–4960. コハク酸無水物はバイメタル触媒 によりβ-ラクトンから合成され、 Current Sequence: 生分解性ポリエステルや合成中間 Stage 1 Stage 2 体として用いられています。この例 O OO CO O CO O Oでは酸化プロピレン(PO)からメチ 1 catalyst catalyst ル無水コハク酸(MSA)へのダブル R R R R1 R R1 カルボニル化を、in situ MIR ATR 反 2 CO 応モニタリング装置にてモニタリン Goal: catalyst グし、反応ステップ、反応速度や経 路を決定しました。 Stage 1 Stage 2 既存の反応順序を図2上部に示し 1.0 ました。エポキシドのカルボニル化 O O O 法は、2段階で進行する方法が開発 0.8 MSA されていますが、この研究者らは、 時間短縮と有毒なラクトン類排除 のため一段階の工程に短縮したい 0.6 と考えました。 0.4 100 mLの Par r社製耐圧反応器 の底に MIR ATRプローブを設置 O 0.2 O し、POからMSAへのダブルカルボ BBL ニル化を行いました。反応条件は 40℃、850 ps(i 58.6bar)で、溶媒 0 0 100 200 300 400 500 600 は1,4-ジオキサンを用いました。こ Time (min) の反応順序を一段階でダブルカル ボニル化するため、アルミニウム/コ 図 2 . POのダブルカルボニル化時のBBLとMSAの バルトから成るバイメタル触媒[1]を用いました。ここでMIR ATR分光法 濃度のプロット。 の使用により、サンプリングすることなく実際の圧力下での反応物質を測 溶媒は1,4 -ジオキサン in situ 赤外分光法でモ ニタリング(V BB = 1827cm-1定できました。 C=O and VC=O MSA = 1787cm-1). [PO]O = 1.0M, [1] = 4.0mM, PCO = 850psi, T = 40℃. 図2に示すようにPOは直線的に消費され、β-ブチロラクトン(BBL)が生 成しています。すべての POが消費されると、それまでまったく観察されな かったMSAが、BBLの一次的な減少にともない生成します。各反応の律速 段階は重複していなかったため、各段階のメカニズムと速度論をそれぞれ 単独で研究することができました。 3b. hydrated form of carbamazepine 4 Concentration (mol/L)
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図 3~図 5はカルボニル化の各段階の速度を検討し 0.3 た in situ MIR ATR 測定値です。数種類の基質濃度、 圧力(最大69bar)、触媒量および溶媒を検討してい ます。エポキシドのカルボニル化は、エポキシドとCO OO O に対してゼロ次反応、触媒[1]と溶媒に対して一次反応 0.2 でした。ラクトンカルボニル化は、COOに対しゼロ次反 rate1 OC [1] 1 応、BBLと触媒[1]に対し一次反応、溶媒に反比例しま O O O O した。 O0.1 1 次にダブルカルボニル化の提案されている触媒ス rate OC2 [1] キームを検証しました。反応中の化学種は ATRセン 0 サーと接触し、中赤外光を吸収するため、各化学種固 0 1 2 3 4 5 6 有のスペクトルを生成すると言えます。この反応におい Catalyst Concentration (mmol/L) ては、PO、BBLとMSAだけでなく、複数の状態をとる 図 3 . 触媒[1]の濃度に対するBBLとMSAの形成 触媒種も固有の中赤外吸収があります。エポキシドの の初速度。1,4-ジオキサン溶媒中で反応し、in situ カルボニル化の触媒休止状態は、 -1に吸収を 赤外分光法でモニタリング1715cm (VC=O BBL = 1827cm-1、VC=O = MSA1787cm-1)。 持つことにより、コバルト-アシル種(スキーム2のA) [PO]O = 1.0M、PCO = 850psi、T = 40℃ であることが判明しました。いったん POすべてが BBL に変換されると、1715cm-1のピークが消え1885cm-1 のピークに置き換えられることから、遊離コバルト種 3.0 と一致します。したがってラクトンカルボニル化におけ る触媒休止状態はコバルト酸(スキーム2のB)である O O O O O ことが示唆されました。 2.0 rate2 OC [BBL] 1 LAI CO 1.0 O O O AIL (CO)4Co R1 (CO)4Co R1 -S R A R 0 0 5 10 15 20 [L(S)Al]+ RDS1 Time (sec*10-2) Stage 1 [Co(CO) -4] O [L(S)Al]+--O [Co(CO)4] - 図 4 .BBL カルボニル化による MSA 生成にお R R1 O ける-ln [BBL]の時間変化。1,4-ジオキサン溶媒 中で反応し、in si tu 赤外分光法でモニタリング -S +S O R (VC=O BBL = 1827cm-1)。触媒[1] = 4.0mM、[BBL ]0 = 1M、PCO = 850psi、T = 40℃ R R1 O O [L(S) + -2Al] [Co(CO)4] 1.0 O O O B R R 1 -S 0.8 R R1 +S O 1 +2S R O OO 0.6 Stage 2 [L(S)Al] +--O R O R1 [Co(CO)4]- 0.4 rate1 OC [PO] O LAI (CO)4CoO -S RDS2 R O O R1 0.2 LAI O (CO)4Co CO R 0 0 1 2 3 4 5 Time (sec*108) Scheme 2. 図 5 .BBL形成の時間変化。,4-ジオキサン溶媒 中で反応し、n si t u 赤外分光法でモニタリング (VC=O = 1827cm -1)。[PO]0 = 1.0M、触媒[1] = 4.0mM PCO = 850psi、T = 40℃ 5 BBL (mol/L) -In (BBL) Inital Rate (mM/s)
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事例 2 環状オキサゼチジン - 4 -オンのニトロソベンゼンを用いたC - C結合 開裂反応およびスペクトル観察 Joshua N. Payette and Hisashi Yamamoto, Department of Chemistry, The University of Chicago, 5735 South Ellis Avenue, Chicago, Illinois 60637 J. Am. Chem. Soc., 2008, 130 (37), pp 12276–12278 Pathway 2 Ph OH deprotonation N PhOLi intramolecular N fragmentationN Ph O O N Ph CO Me O O2 2 10 11 3 Scheme 3. この事例では酸化剤としてニトロソベンゼンを利用し、 ワンステップで酸化的に C - C結合を開裂する方法を 取り上げます。この切断法は従来のマルチステップな OLi1. LDA, THF, -78°C N Ph 金属媒介法よりも非常に優れており、より多くのエステ 2. PhNO, -78°C, 5min Ph N (91%) CO Ph N Ph ルやジカルボニルの基質にも適用可能なため、非常に O OPh 2 OO7 13 14 6 有用な発見と言えます。開裂がワンステップであるこ とを確認するためにはスピロ-オキサゼジチン - 4員環 化合物(経路 2の構造体 11)のモニタリングが必要 Lithium Enolate of 7; 1702cm-1 です。反応溶液中にこのスピロ化合物の存在が確認さ れなければ、ワンステップ以外の反応経路となってしま 14; 1846cm-1 っていることをあらわします。 図 3は、in situ ATRプローブにより反応中に一定間隔 6; 1695 and 1679cm -1 で採取した三次元のMIRスペクトルです。図 3に反応 7; 1763cm-1 経路を示したとおり、フェニルエステル(構造 7)から N -フェニルイミン(構造 6)への変換です。リチウム・ エノラートへニトロソベンゼンを添加した後、一分以内 に1846 cm-1のピークが現れ始め、強度(濃度)が増 加しています。最大値を向かえた後、減少を始め反応 開始後 2時間でほぼ0となります。文献値等から環 Wavenumber (cm-1) 式化合物の MIR スペクトルを調査することによ り、1846 cm-1の吸収は、4員環スピロ化合物の特徴 図 3 .フェニルエステル(7)反応物(1763および 的なピークであるとわかりました。したがって本検討に 1702cm-1)の消費および N -フェニルイミン基 おけるスピロ-オキサゼチジン - 4 -オン中間体(構造体 (6)(1695および1679cm -1)の増加を示す三次 元 FTIRスペクトル 14)の吸収波長であると判断いたしました。この反応 中間体について直接的な証拠となるデータを提示した 初めての報告となりました。 6 Absorbance Time
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サンプリングによるオフライン分 析では、おそらくこの中間体を採 取できず、検出することも、その存 OLi1. LDA, THF, -78°C N Ph 在を確認することもできなかった 2. PhNO, -78°C, 5min Ph N O CO PhOPh (91%) 2 O N Phと思われます。MIRスペクトルに O7 13 14 6 よる中間体の観察を通して、この 反応がワンステップの経路である ことが確認されました。反応温度 Lithium Enolate of 7 を初期の -78℃から - 20℃まで 0.24 Addition of nitrosobenzene 上昇すると中間体の濃度は減少し (Relative Time = 1:15) 1695 / 1679cm-1の二重ピークに 0.20 吸収を持つ N-フェニルイミン化 Intermediate 14 合物に変換されました(図 3に 0.16 おいて、二重ピークが増加し、定 常状態となり反応終点を迎えま 0.12 した)。 0.08 N-phenyl imines 6 図 4は、本反応の3つの化学種、 フェニルエステルのリチウムエノ 0.04 ラート・オキサゼチジン - 4 -オン 中間体・N -フェニルイミン生成物 0.0000.00 00.30 01.00 01.30 02.00 02.30 03.00 03.30 04.00 のMIR吸光度の時間変化であり Relative Time ます。同時に反応経路も示しま した。 図 4 .エノラート反応物(7)、反応中間体(14)N - フェニルイミン生成物(6)の濃度変化 図4により、リチウムエノラート(グラフのリチウムエノラート7)へニト ロソベンゼンを添加すると、すみやかに反応中間体(スピロ-オキサゼチ ジン - 4 -オン、中間体14)が形成されるのがわかります。また反応温度 を - 20℃へ上昇するに伴い、中間体が比較的緩慢にN -フェニルイミン生 成物へ変換されることもわかります。変換は - 20℃に到達すると急激に 進行し、中間体が完全に消費されたところで反応が終了しています。生成物 (N-フェニルイミン6)の吸光度が低いのは、生成物の異性体の一種だけ を測定しているためであることにご注意ください。 ウェビナーご紹介 ウェビナーシリーズ:有機化学の最近の進歩 Advances in Organic Chemistry Research リアルタイム in situ FTIRは、反応進行のモニタリングや反応速度の解析、 Using Real-Time In Situ FTIR 反応機構や経路を解明するために使用されています。このオンデマンドウ Part 1 ェビナーシリーズはリアルタイム in situ FTIRを用いた有機化学の解析を Rate Acceleration of Triazolines by Brønsted Acid Producctt 進めるための活用方法を解説します。 Experiment repeated but instead of warming Jennifer E. Andrews, Ph.D. Reactantt Intermeeddiaiatete added and reaction temp held at - - Same absorbances are observed by ReactIR™ www.mt.com/webinars Profiling the product absorbance at 1830cm-1 for the two reactions, illustrates a faster, more direct conversion with water addition vs. warming the reaction mixture Hong, K.B.; Donahue, M.G.; Johnston, J.N. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130(7), 2323-2328 2009 Mettler-Toledo AutoChem, Inc. 7 Peak
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事例 3 炭酸ビス(トリクロロメチル)からホスゲンへの変換およびメタノール存 在下のトリホスゲン、ジホスゲン、ホスゲンの反応性 Lucia Pasquato ,*† Giorgio Modena ,† Livius Cotarca ,*‡§ Pietro Delogu ,‡ and Silvia Mantovani ‡ Centro CNR Meccanismi di Reazioni Organiche† and Dipartimento di Chimica Organica Università di Padova, via Marzolo 1, 35131 Padova, Italy, and Industrie Chimiche Caffaro SpA,‡ Centro Ricerche Torviscosa, P-le F. Marinotti 1, 33050 Torviscosa Udine, Italy J. Org. Chem., 2000, 65 (24), pp 8224–8228 Cl O Cl Cl O O Cl Cl Cl Cl O O Cl Cl O Cl Cl Cl 1 2 3 Triphosgene (BTC) Diphosgene (DPG) Phosgene Cl O O Cl CH Cl O O 3 CH3O Cl 4 5 Scheme 6. 有機合成におけるトリホスゲン(炭酸ビス(トリクロロメチル)または BTC)への関心が高まっています。主な要因は固体であるトリホスゲンがホ スゲンに比べ取り扱い(と輸送)が安全で容易であるとともに、非対称尿 素、イソシアネート、塩化カルバモイルなどの誘導体が多いためです。重要 なのはトリホスゲンの安全性、すなわちどのような条件でトリホスゲンが 安全かつ制御された方法でホスゲンを放出できるかということです。この 研究の第二段階では、触媒有無におけるトリホスゲンの求核剤に対する反 応メカニズムの検討、またこれら反応においてホスゲンを安全に取り出せ るかを検討しています。 Pasquatoらは塩化物イオン存在下でのトリホスゲン(1)分解に着目しま した。彼らは in situ MIR ATR装置を用いることで、毒性の高い化合物のサ ンプリング作業、オフライン分析を回避し、トリホスゲン分解反応の進行 を測定しました。MIR ATRの測定結果はトリホスゲン(1)が中間体ジホス ゲン(2)を経て分解していることを示し、反応メカニズムが判明しま した。次に塩化物イオン存在下および非存在下で、トリホスゲンとメタノー ル(弱い求核剤)との反応を検討しました。後日、さらにジホスゲン(2)お よびホスゲン(3)での同反応も、1HNMRを用いて検討していますが、この 解説書の趣旨に沿い、トリホスゲンの MIR ATRによる検討についてのみ解 説します。核磁気共鳴に関する部分は出典論文をご参照ください。 8
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塩化物イオン溶液(5~10%w / w) を用いて、トリホスゲン(1)からホ スゲン(3)への分解実験を行い、 0.5 反応生成物と化学量論を確認しま した。代表的な実験例としては、ト リホスゲンを n - ヘキサン溶 0.4 液とし(10% w/w)、アリコート 336(トリオクチルメチルアンモニウ ムクロリド。今回はトリホスゲンに 0.3 Triphosgene 対し 3 mol%)を一度に添加しまし Phosgene Diphosgene た。反応は室温で行い、in situ MIR ATRでリアルタイムに連続モニタリ 0.2 ングしました。 MIRスペクトルで 3つの異なる化学 0.1 種すなわちトリホスゲン(1)、ホス ゲン(2)および中間体を同定しま した。MIRスペクトルの詳細な検討 0 0.0 5000 10000 15000 により、中間体の吸収波長は間違い Time (sec) なくジホスゲン(2)であると同定し ました。MIRより得られた各成分濃 図 5 .ReactIRによりモニタリングしたトリホスゲン度の時間変化を図5に示しました。 (11%w / w)からホスゲンへの反応における吸光度 各化学種のMIR吸収波長は、トリホスゲン1177cm-1、ホスゲン836 cm-1、 の時間変化。n -ヘキサン中、アリコート336(3%)触 ジホスゲン1054 cm-1です。図 5のジホスゲン濃度は中間体に良く見られ 媒を用いて室温で反応。 る増減の挙動を示しており、反応の初期段階で増加し、その後最終生成物 ホスゲンに変換されるにつれて減少しています。この反応中に生成するホ スゲンは、-12℃のメタノール溶液として捕集しました。反応終了時の溶液 の定量分析によると、1モルのトリホスゲンに対し、3当量の炭酸ジメチル が形成されていました。 O O– O + Cl– Cl3CO C OCCl – Cl CO OCCl 3 Cl3CO Cl + COCl2 + Cl 3 3 1 Cl 3 O – + Cl– O Cl CO C Cl 2 COCl + Cl – Cl CO Cl 3 23 2 Cl 3 Scheme 7. この実験結果より示唆される反応メカニズムを scheme 7に示します。 これは塩化物イオンが求核剤として作用すること示しています。塩化物イ オンは、本検討では強い求核試薬として作用し、トリホスゲンのカルボニル 炭素を攻撃、ジホスゲンとホスゲン両方を生成します。続いてジホスゲンは 塩化物イオンと反応し2モルのホスゲンを生成します。塩化物イオンは本 プロセス中で消費されないため、触媒量あれば反応進行します。 これらの結果は、触媒量の塩化物イオン(3 - 5%)を用いれば、トリホスゲ ンが分解し、安全な量のホスゲンを in situで生成可能であることを示して います。 9 Absorbance
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事例 4 ホスフィンオレフィンリガンドを用いたパラジウム触媒による C(sp)- C(sp)クロスカップリング反応効率に関する研究 Wei Shi †, Yingdong Luo †, Xiancai Luo †, Lei Chao †, Heng Zhang †, Jian Wang ‡ and Aiwen Lei *† College of Chemistry and Molecular Sciences, Wuhan University, Wuhan, Hubei 430072, P. R. China, and Mettler-Toledo AutoChem Inc., 7075 Samuel Morse Drive, Columbia, Maryland 21046 J. Am. Chem. Soc., 2008, 130 (44), pp 14713–14720 Pd (dba)2/L1 1 NEt 3, CulR Br + R2 R1 R2 DMF, r.t., 2-9h 1 2 3 Scheme 8. この事例ではスキーム 8に示したハロアルキン(1)と末端アルキン(2)か らジイン(3)を形成するパラジウム触媒によるクロスカップリングを取り 上げます。共役系オリゴマーや高分子、液晶、非線形材料、分子ワイヤーな ど5の新素材の成分として重要な役割を果たしている1,3 –ジインの非常に 効率的な合成法です。研究目的は in situ MIR ATRを適用し、様々な条件 下でリアルタイムモ ニタリングと反応速 度測定を行い、最小 1c= Br OH 3a= 限の実験数で十分 OH 3a なデータを取得する a. b. 9553cam-1 0.15 3a 955cm-1とともに、反応機構 955cm-1 1c 0.05 973c1mc -1の解析を行うことで 1c 973cm-1 0.04 -1 す。著者らはこのほ 973cm0.10 0.03 かにも、同様な報告 0.02 を行っています6,7。 0.01 0.05 0.00 図 6 aではクロス 0:48:00 カップリング反応の 0:28:00 in situ MIR ATRによ 0.00 0:08:00 るリアルタイムモニ 1000 980 960 940 985 975 965 955 945 -1 -1 タリング結果を示し Wavenumber (cm ) Wavenumber (cm ) ており、973cm-1に 図 ( ) および生成物 の bromoalkyne(1c)、 6 . a bromoalkyne 1c 3aFTIR吸収スペクトル 955cm-1に生成物(3a)のピークが重なることなく検出されました。 (b)FTIRスペクトルの三次元のプロット。出発原 図 6bの 3Dプロットでは(反応中に一定間隔でMIRスペクトルを採取) 料1c(973cm-1)は減少、生成物3a(955cm-1)は これら2つの化学種の濃度変化が観測され、bromoalkyne(1c)が消費、 増加している 生成物(3a)が生成していることがわかります。これらは反応の進行を示 す有効なデータとなります。 10 Absorbance Time/min Absorbance
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興味深いのは、採取した MIRスペクトルデータを Blackmond8が開発した速度解析ソフトで解析したこ 3.0E-04 [1c] = 0.29M, [2g] = 0.31M とです。この実験では、A反応とB反応という2種の [1c] = 0.41M, [2g] = 0.431M 異なる実験を行い、その違いは、触媒濃度に対する基 2.5E-04 質濃度の比でした。図 7の結果によると、この 2つの 条件での反応の初速度は全く同じであり、触媒の失活 2.0E-04 や阻害がないことを意味しています。阻害や失活があ Overlay: No Catalyst Deactivation ったとすれば、A 反応(B反応より相対的に触媒量 1.5E-04 が少ない)のほうにおいて反応速度が遅くなるはず です。 1.0E-04 次の実験では、他条件を一定とし、bromoalkyne(1) 5.0E-05 の濃度のみ変えて反応を行いました。図 8に示すとお り、これは反応の初速度に影響しませんでした。この データと前述の実験結果を総合すると、この反応は両 00.0 0.1 0.2 0.3 0.4 基質に対しゼロ次反応であることを示しています。 Concentration of 1c MIRスペクトルデータとBlackmond教授によって開発 図 7.触媒の失活や阻害が無いことを実証する反応速度対濃度のグラフ されたReaction Progress Kinetics Analysis(RPKA) を組み合わせたものが、iC KineticsTMソフトウェアで あり、この反応の反応速度式を図 9のように推測でき 0.0006 ます。また iC KineticsTMは、90%の反応率を達成す [e] = 0.14M るための反応条件最適化検討に有効なシミュレーショ [e] = 0.02M 0.0005 [e] = -0.06M ンを行えます。本方法では最少で 3つの反応を測定す ることでこれらの結果を得られます。もしその他の方 法で行えば、より多くの実験回数が必要となり、検討 0.0004 時間の増加と高価な試薬の大量消費を招いていたで Overlay gives order 0 in 1c しょう。 0.0003 0.0002 0.0001 Straight lines give order 0 in 2g 0 1.15 1.2 1.25 1.3 1.35 1.4 [2g]-0.11 図 8 .変化する bromoalkyne1cに近似した直線と、濃 度を変えた 3つの反応の結果が重なっていることか ら、反応物質1cと2 gに対しゼロ次反応であることが 判明した Rate mol/(L*s) = 0.000116 [A] 0.03 [B] -0.11 図 9 . 11 Rate/[1g]0.03 Reaction Rate (M/min)
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まとめ 前述したように、この解説書は著者らの科学的知見を述べることが目的で はありません。その代わり in situ の赤外分光装置であるReactIRが単独ま たは他の技術と組み合わせて使用された時に、反応速度、反応経路、反応 メカニズムを理解するための重要な要素になるということを示しました。 事例で実証した特長は以下のとおりです。 - In situ 赤外分光装置 ReactIRTMは多くの複雑な化学反応における反 応メカニズム・反応経路を特定するための貴重で補完的なデータ を提供します。 - In situ 赤外分光装置 ReactIRTMのデータはNMRのような他の構造 解析データの補完としても大変優れています。 - In situ 赤外分光装置 ReactIRTMは高温・低温・高圧さらに気液反 応・気体発生反応・触媒粒子存在下での反応など、幅広い条件の反 応に適用可能です。 - この解説書で引用された事例はすべて(ラボまたは製造の)バッチ 反応器で行われたものですが、化学製品の開発プロセスでは最近、 連続フローリアクターを用いた検討が増えています。In situ MIR ATR は、連続フローリアクターでの測定にも対応可能です。 ウェビナーご紹介 Reaction Progress Kinetic Analysisについての無料ウェビナーです。 複雑な有機反応の研究を効率化するための強力な手法をご紹介します。 Donna Blackmond 教授が、Reaction Progress Kinetic Analysis(RPKA) を用いた有機反応の速度論研究を単純化する手法についてご説明します。 www.mt.com/webinars 12
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付録 A ReactIR™ 測定原理 ReactIR™ の主な特長は、さまざまな条件下で In Situ 測定が可 能であることと、直感的に操作可能な反応解析ソフトウェアにより 容易かつ迅速に化学反応全体の情報と解析結果が得られる点です。 www.mt.com/ReactIR ReactIRTMの原理 ReactIR™は、フーリエ変換赤外分 データを解析するための強力で汎 光法(FTIR)の原理に基づいた分光 用的な統合装置と言えます。経時で 器です。しかし、化学者やエンジニ 採取した反応中のスペクトルから、 アはスペクトルに興味があるわけで 反応化学種それぞれに対応する なく、反応に関する情報に興味が ピークを選択します。解析により あります。したがって ReactIR™お ピーク高さの時間変化などが求め よびiC IRTM反応解析ソフトウェア られます。その結果、反応化学種 は、分光学の専門家でなくともシス の濃度変化がグラフとして得られ H テムの性能を完全に活用し、化学 Nます。 反応・生化学反応の理解を高めら N N CONH-tBu H れるよう設計されており、FTIR分光 N CONH-tBu Intermediate 0.14 0.12 300 0.10 H H 0.08 200 N N N H H 0.062 2 N CONH-tBu N CONH-tBu N CONH-tBu 0.04 100 H H 0.02 0.00 0 1700 1650 1600 Time (mins) Wavenumber (cm-1) 13 Concentration
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付録 B: FlowIRTM:連続フローケミストリーの In situ モニタリング FlowIR™ は連続フローケミストリーのために設計された in situ FTIR シス テムであり、連続フローシステムの出口における化学組成をリアルタイムに モニタリングすることができます。広範囲の官能基、化合物の化学構造情報 がリアルタイムに得られます。 HEATED HEAD (ambient to 120°C) OPTICAL WINDOW IR FLOW コンパクトな装置ですので、どの iC IRTMソフトウェアでは、機器設定 ような場所にも設置可能であり、 とデータ解析を迅速かつシンプル 狭いスペースを有効に活用できま で直感的に操作可能であり反応の す。FlowIRTMセンサーはダイヤモン 最適化に適しています。FlowIRTMに ドとシリコンの二種類があり、用 よる in situモニタリングはフロー反 途に応じて迅速かつ容易に交換可 応の情報をリアルタイムに採取し、 能です。サンプリングヘッドの容量 フロー反応やフローリアクターの開 は、50μℓと10μℓの二種類あり、 発と最適化を効率的に行えます。 フローリアクターのスケールに合わ せて選択可能です。液体窒素によ る検出器の冷却とパージガスは不 要なので扱いやすく、かつ従来の FlowIRTMの性能は維持しています (ミリモル濃度以下まで測定可能)。 14
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文献 1. J. Farenfort, Spectrochim. Acta 1961, 17, 698-701. 2. J.E. Lynch et. al., J. Org. Chem. 1989, 54, (16), 3792-3796. 3. M. Milosevic, D. Sting, A. Rein, Spectroscopy 1995, 10, 44-49. 4. Preparation of Grignard Reagents: FTIR and Calorimettic Investigation for Safe Scale-Up, David Em Ende, Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria, and Steven J. Brenek, Org. Proc. Res. Dev., 1999, 3 (5), pp 319-329. 5. H. Stefani et. al., 13th Brazilian Meeting on Organic Synthesis 31-Aug thru 4-Sep 2009, Synthesis of symmetrical 1,3-diynes via homocoupling reaction of n-butyl alkynltellurides. 6. A. Lei et. al., Org. Lett. 2008, 10, (13), 2661-2664. www.mt.com/ReactIR 7. A. Lei et. al., Chemistry: A European Journal, 2009, 15, 3823-3829. 8. D.G. Blackmond, Angew. Chem. Int. Ed 2005, 44, 4302-4320. 9. C. Carter, H. Lange, S. Ley et. al., Org. Proc. Res. & Dev. 2010, 14, 393-404. メトラートレドについて 10. K. Jensen, J. Keybl, Ind. Eng. Chem. Res. 2011, 50, 11013-11022. メトラートレドの技術コンサルタントの 世界的ネットワークは、有機化学、化 参考資料 学品開発、スケールアップをサポート 1. “FTIR Study Measuring the Monomer Reactivity Ratios for Ethylene Vinyl Acetate します。 Polymerization in Supercritical CO” Ind. Eng. Chem. Res., 2009, 48 (3), 1384-1390 2. “Quantification of hydrolysis of toxic organophosphates and organophosphonates ブログ by diisopropyl fluorophosphatase from Loligo vulgaris by in situ Fourier transform Chemical Research, Development and infrared spectroscopy” Jürgen Gäb a,b, Marco Melzer a,c, Kai Kehe d, André Richardt Scale-upブログは、最新の文献情報 e, Marc-Michael Blum a,* Analytical Biochemistry; 385 (2009), 187–193 や、弊社技術者および産官学の研究者 3. “Reactions of Synthetic [2Fe-2S] and [4Fe-4S] Clusters with Nitric Oxide and による専門的なコメントを掲載してい Nitrosothiols” Todd C. Harrop, Zachary J. Tonzetich, Erwin Reisner, and Stephen J. Lippard* J. Am. Chem. Soc.,; (Article); 2008, 130 (46), pp 15602–15610 ます。 4. “Investigation of an Efficient Palladium-Catalyzed C(sp)-C(sp) Cross-Coupling Reaction Using Phosphine-Olefin Ligand: Application and Mechanistic Aspects” Wei カスタマーコミュニティ Shi, Yingdong Luo, Xiancai Luo, Lei Chao, Heng Zhang, Jian Wang, and Aiwen Lei, J. カスタマーコミュニティサイトには、弊 Am. Chem. Soc.; (Article); 2008, 130 (44), pp 14713–14720 社装置をお持ちのお客様が自由にアク 5. “Anionic Snieckus-Fries Rearrangement: Solvent Effects and Role of Mixed Aggregates” セスしていただきます。文献リストやア Jason C. Riggs, Kanwal J. Singh, Ma Yun, and David B. Collum* J. Am. Chem. Soc.; プリケーションレポート、実例集、トレー (Article); 2008, 130(41), 13709–13717 ニング資料をご利用いただけます。 6. “Nitrosobenzene-Mediated C-C Bond Cleavage Reactions and Spectral Observation of こちらからオンデマンドのウェビナーに an Oxazetidin-4-one Ring System” Joshua N. Payette and Hisashi Yamamoto* J. Am. Chem. Soc.; (Communication); 2008, 130 (37), 12276–12278 もアクセスできます。 7. “Mechanistic Studies of the Copolymerization Reaction of Oxetane and Carbon Dioxide to Provide Aliphatic Polycarbonates Catalyzed by (Salen)CrX Complexes” Donald J. Social Media Darensbourg,* Adriana I. Moncada, Wonsook Choi, and Joseph H. Reibenspies J. Am. Facebook と Twitter でも化学合成、化 Chem. Soc.; (Article); 2008; 130(20); 6523-6533 学工学、スケールアップに関する最新情 8. “On the Nature of Rate Acceleration in the Synthesis and Fragmentation of Triazolines 報をアップデートしています。 by Brønsted Acid: Secondary Catalysis by Water (Hydronium Triflate)” Ki Bum Hong, Matthew G. Donahue, and Jeffrey N. Johnston* J. Am. Chem. Soc.; (Article); 2008, 130(7), 2323-2328 9. “Spectroscopic Determination of Hydrogenation Rates and Intermediates during Carbonyl Hydrogenation Catalyzed by Shvo’s Hydroxycyclopentadienyl Diruthenium Hydride Agrees with Kinetic Modeling Based on Independently Measured Rates of Elementary Reactions” Casey, C. P.; Beetner, S. E.; Johnson, J. B. J. Am. Chem. Soc.; (Article); 2008; 130(7); 2285-2295 メトラー・トレド株式会社 オートケム事業部 TEL:03-5815-5515 FAX:03-5815-5525 ©08/2013 Mettler-Toledo K.K.,