英国 Uniqsis社　フロー有機合成システム　FlowSyn(TM) / FlowLab(TM)

英国 Uniqsis 社 フロー有機合成システム FlowSyn™ / FlowLab™ リード化合物の最適化からプロセス化学などの大量合成まで！ Bringing Valuable Solutions from Around the World to Your Lab

フロー合成とは ➢ フロー合成とは、反応試薬を狭小な流路型の反応器に送液し、その中で連続的に反応を 行う有機合成手法です。反応器としてマイクロ径の流路が刻まれたガラスなどの基板 （マイクロリアクター）やミリ径のチューブ（チューブリアクター）、または固相触媒などを 充填したカラム（カラムリアクター）などが使用されます。 ➢ 従来のバッチ法と異なり、合成スケールは試薬の流通量（反応時間・流速）と運転時間に依存 します。そのため、スケールアップ時の設備投資を抑えられます。また、少量合成と同じ条件で そのまま大量合成を行うことができるため、スケールアップに伴う条件検討の時間を短縮 できます。 ➢ 効率、安全性、環境負荷の点で大きなメリットの得られる合成手法として、近年大変注目を 集めています。 フロー合成の特長 ➢ 混合効率が向上します。 ⇒ 試薬拡散速度は距離の 2 乗に反比例します。例えば流路径が 1/10 になれば、拡散速度は 100 倍速くなります。 ➢ 熱交換効率が向上します。 ⇒ 比表面積の増大により、発熱反応の除熱や目的温度への昇温が素早く行えます。 ➢ 安全性が向上します。 ⇒ 例えば、危険な中間体を経由する反応であっても、実際に反応しているのはリアクター内にある微量の試薬のみです。 ➢ 反応速度の向上が可能です。 ⇒ 流路内を加圧することで、試薬 / 溶媒を大気圧下での沸点以上に加熱できます。 Boiling point ℃ @ 1 bar 6.9 bar 17.0 bar CH2Cl2 41 109 153 試薬A ( Ea ) MeOH 65 138 185k = Aexp -– THF 66 140 186RT 1PrOH 82 159 207 生成物CMeCN 82 159 207 高温高圧 H2O 100 181 231 反応速度は反応温度に依存する Dioxane 101 182 234 試薬B （アレニウスの式） DMF 153 244 301 混合・拡散速度は距離に反比例する DMA 165 259 318 加圧による各溶媒の沸点の変化 ポンプ A 試薬 A システム 溶媒 ポンプ B リアクター （コイルリアクター） 試薬 B フロー合成の様式図 1

◣ ラインナップ一覧 FlowSynTM シリーズ – 一体型システム P. 3 FlowSyn™ FlowSyn Multi-X™ ・PTFE 流路 ・本体＋フラクションコレクター ・ステンレス流路 ・Hastelloy 流路 ・ ポンプ流速：最大 10 mL/min FlowSyn Maxi™ FlowSyn Auto-LF™ ・ステンレス流路 ・本体＋オートサンプラー ・ ポンプ流速：最大 50 mL/min 　＋フラクションコレクター FlowLabTM シリーズ – モジュラーシステム P. 5 FlowLab™ FlowLab Cold™ ・シングルポンプ 2 基 ・シングルポンプ 2 基 　＋ 加温コイルリアクター 　＋ 加温/冷却コイルリアクター 　　（ HotCoil） 　　（ Polar Bear Plus Flow） ポンプモジュール P. 7 シングルポンプモジュール バイナリポンプモジュール ・最大流速： 10 mL/min あるいは ・PTFE 流路 50 mL/min ・ステンレス流路 ・圧力センサー：有 / 無 ・最大流速： 10 mL/min あるいは 50 mL/min 加熱 / 冷却リアクターモジュール P. 7 HotCoil™ モジュール Polar Bear Plus Flow™ ・室温 ～ +260℃ ・-40℃ ～ +150℃ FlowSyn™ Cold FlowSyn Polar Bear™ ・外部チラーに接続 ・-88℃ ～ 室温 ・-70℃ ～ +150℃ オプション P. 9 FlowControl コイルリアクター FlowUVTM スタンド バックプレッシャー 制御ソフトウェア レギュレーター データロガー 2

FlowSyn™ FlowSynTM は、ポンプ 2 基、ミキサー、リアクターなどからなる一体型のフロー合成装置です。 装置上段に配置したボトル、あるいはサンプルループから試薬の供給が可能で、少量から大量合成まで 1 台で対応します。 3 つの圧力センサー（各プライミングバルブ、ミキサー部）を備えており、運転中の圧力をモニタリングします。 流路閉塞による圧力上昇や液漏れによる圧力降下が発生した場合は、システムが自動的に停止します。 フラクションコレクターやオートサンプラー、ポンプモジュールなどのオプションの後付けが可能な拡張性の高い装置です。 ポンププライミングバルブ ループインジェクションバルブ & サンプルループ 送液ポンプ FlowSyn：0.01 ～ 10 mL/min FlowSyn Maxi： 0.1 ～ 50 mL/min カラム / ミキサーヒーター &ヒートエクスチェンジャー 　室温 ～ +150℃ コントロールインターフェース アロー型ミキサー コイルヒーター 室温 ～ +260℃ 3 つの流路から選択 PTFE ステンレス Hastelloy® 流路材質 All PTFE 316 Stainless Steel Hastelloy ® 低圧部に PTFE 使用 低圧部に PTFE 使用 FlowSyn PTFE 最大圧力 40 bar 100 bar 100 bar 最高温度 Coil / Column +150℃ / +150℃ +260℃ / +150℃ +260℃ / +150℃ 溶媒耐性 Excellent Very Good Excellent FlowSyn ステンレス 3

FlowSyn Multi-X™ FlowSyn Multi X™は、FlowSynTM 本 体 に フ ラ ク シ ョ ン コレクターを追加したシステムです。 反応条件の検討に最適なセットアップです。 反応温度、反応時間、化学量論比などを FlowSynTM 本体で最大 10 条件まで設定できます（外部 PC 不要）。 分画（Fractionation）： サンプルの出てくるタイミングや定常状態 （steady state）を確認します。 最適化（Optimization）： 反応条件の検討を行う場合に便利なモードです。 フラクションコレクター ラックオプション FC203B ラック× 1 個設置 FC204 ラック× 4 個設置 分画用 最適化用 Step 1 Step 2 Step 3 テンプレートとなる フラクションの設定をします。 反応条件をテーブルに 反応条件を設定します。 分画（Fractionation） / 最適化（Optimization） 入力していきます。 FlowSyn Auto-LF™ FlowSyn Auto-LF™は、FlowSynTM 本体 + オートサンプラー＋ フラクションコレクターのシステムです。 オートサンプラーにより、FlowSynTM 本体のサンプルループに試薬を 充填することで、任意の組み合わせで反応を行います。 標準のソフトウェアでは 10 反応、オプションの FlowControlTM ソフトウェアでは最大 100 反応の自動運転が可能になります。 小規模化合物ライブラリの構築、骨格化合物からの誘導体化、反応 条件の最適化、試薬のスクリーニングなどに威力を発揮します。 4

FlowLab™ シリーズ FlowLab™シリーズは、ポンプやリアクターなどのモジュールを組み合わせたシステムで、お手軽にフロー合成実験を 始められるエントリーモデルです。 ポンプの追加（最大 3 基まで制御）やリアクターの追加（HotCoilTM と Polar Bear Plus FlowTM の同時制御）が可能なため、 目的の反応に応じてフレキシブルにセットアップできます。 HotCoilTM、Polar Bear plus FlowTM には、Uniqsis 社製のすべてのコイルリアクターが使用可能です。 FlowLab™ これからフロー合成を始めたい方へ システム構成： ・シングルポンプ　10 mL/min × 2 基、送液圧力：最大 100 bar ・HotCoilTM（室温 ~+260℃） ・制御用 PC（ソフトウェアインストール済） ・コイルリアクター（PTFE 5 mL、ステンレス 5 mL） ・バックプレッシャーレギュレーター（10 bar カートリッジ付き） ・ボトルセット、チューブ類、フィッティング類、T- ミキサー ※スタンドは別売りです。 FlowLab Cold™ 加熱反応も冷却反応も システム構成： ・シングルポンプ　10 mL/min × 2 基、送液圧力：最大 100 bar ・Polar Bear Plus FlowTM（ -40℃ ~ +150℃） ・制御用 PC（ソフトウェアインストール済） ・コイルリアクター（PTFE 5 mL、14 mL） ・バックプレッシャーレギュレーター（10 bar カートリッジ付き） ・ボトルセット、チューブ類、フィッティング類、T- ミキサー ※スタンドは別売りです。 FlowLab Plus™ 拡張性の高いモジュラーシステム バイナリーポンプモジュール（BPM）とリアクターモジュールの組み合わせです。 BPM 制御用ソフトウェアにより、最大 4 基のリアクターモジュール（2 x HotCoilTM、2 x Polar Bear Plus FlowTM）を制御することができます。 さらに、フラクションコレクターやオートサンプラーとの接続も可能となっており、 オプションの制御用ソフトウェア FlowControlTM を用いることで、最大 100 反応の 反応条件検討や化合物ライブラリ構築を一度のランで行っていただけます。 反応条件のセットアップ画面： 実験中の画面： 試薬情報、コイルリアクター情報、ポンプ流速、 ポンプ圧力、リアクター温度などが表示され、 運転時間の入力を行います。 データログを行います。 また、圧力リミットを設けることで、万が一の流路 閉塞などで昇圧した場合でも自動的に停止します。 5

リアクター コイルリアクター for homogeneous reactions FlowSynTM や FlowLabTM、Polar BearTM などで使用可能なチューブ タイプのコイルリアクターです。 各種材質、サイズを取り揃えています。 流路径は、外径 1.58 mm（1/16”）、内径 1 mm です。 目的の反応スケールに応じて、容易に交換が可能となっています。 材質 PTFE PFA ステンレス Hastelloy® 容量 2、5、10、14、20、25* mL 2、5、10、14、20、52* mL 2.5、5、10、20、40*、60* mL 2.5、5、10、20 mL 最大圧力 20 bar 20 bar 200 bar 200 bar 最高温度 150℃ 150℃ 300℃ 300℃ 耐性 Excellent Excellent Very Good Excellent * 大容量コイルリアクターには、外径 1/8” のチューブを使用しています。 カラムリアクター for heterogeneous reactions 固定化触媒やスカベンジャーなどをカラムに詰めて使用します。 ・ 内径Φ 10 mm x 100 mm のアジャスター付きカラム、あるいは 　内径Φ 6.6 mm x 100 mm のカラム（カラムインサート必要）が可能 　です。 ・ 温度：+150℃まで、圧力：40 bar までの範囲でご使用いただけます。 スタティックミキサー 内径 1 mm の流路内に凸凹が彫ってあるため、迅速な試薬混合を 可能にします。 A OUT B A C B ・ 反応速度の速い発熱反応などを厳密に温度制御することが可能です。 ・ ホウケイ酸ガラス製です。 ・ 温度：+200℃まで、40 bar までの範囲でご使用いただけます。 ・ 2 液混合、あるいは 3 液混合の 2 タイプがあります。 OUT 2 液混合 3 液混合 (A+B) ((A+B)+C) 6

modules ポンプモジュール シングルポンプ ダブルプランジャー方式なので、低脈流で安定した送液が可能なポンプです。 モデルにより、最大流速 10 mL/min、50 mL/min、圧力センサー有 / 無か ら選択していただけます。 最大 100 bar での送液が可能です。 ・ 最大流速： 10 mL/min、50 mL/min ・圧力センサー：有・無 ・ 送液圧力：最大 100 bar バイナリーポンプ ポンプを 2 基搭載した一体型のポンプモジュールです。 インレットバルブ、サンプルループ用 6 方バルブ、アロー型ミキサー、アウトレット バルブを備えており、リアクターモジュールと接続することで、制御 PC により 自動運転を行うことも可能です。 また、FlowSynTM シリーズにアドオンすることで、4 液送液システムとして運転する こともできます。 ・ 流路： PTFE・ステンレス ・ 最大流速：10 mL/min、50 mL/min ・ 送液圧力：最大 100 bar 加熱用リアクターモジュール HotCoil™ 室温 ~+260℃まで、1℃刻みで設定が可能な加熱用リアクターモジュールです。 すべての Uniqsis 社製コイルリアクターが使用可能です。 オイルバスや温浴などの熱媒体を必要としないので、ドライ環境での実験が可能 です。 スタンドアローンでの使用はもちろん、FlowSynTM 本体や制御用 PC による遠隔 制御もできます。 ・ 温度範囲：室温 ～ +260℃ オプション：HotColumn™ カラムリアクターを設置するための HotCoilTM 用のオプションです。 最大 6 本のカラムを設置できるので、触媒の検討や連続反応に対応しています。 7

modules 冷却用リアクターモジュール Polar Bear Plus Flow™ （-40℃ ~ +150℃） 冷却 - 加熱反応が可能なコンパクトなリアクターモジュールです。ドライアイスや オイル、エタノールなどの熱媒体が不要で、プラグ＆ランですぐに実験を始められます。 -40℃～ +150℃の範囲で、任意の温度での実験が可能です。Uniqsis 社製のすべての コイルリアクターが使用できます。 また、オプションでスタティックミキサーホルダーを取り付けられるので、冷却 / 加熱を 行いながら、スタティックミキサー上での試薬の混合、反応を行うことができます。 FlowSyn Polar Bear™ （-88℃ ~ 室温） -88℃～室温までの冷却反応が可能なリアクターモジュールです。ドライアイスや オイル、エタノールなどの熱媒体が不要で、プラグ＆ランですぐに実験を始められます。 Uniqsis 社製のすべてのコイルリアクターが使用できます。 また、コイル上部にはプレクーリングミキサーユニットの取り付けも可能です。 FlowSyn Cold™ （-70℃ ~ +150℃) 外部循環冷却装置と組み合わせることで、冷却 - 加熱反応が可能なリアクターです。 接続する循環冷却装置の能力によりますが、-70℃ ~+150℃の範囲で使用可能です。 Uniqsis 社製のすべてのコイルリアクターが使用できます。 また、オプションでスタティックミキサーホルダーを取り付けられるので、冷却 / 加熱を 行いながら、スタティックミキサー上での試薬の混合、反応を行うことができます。 光反応用リアクターモジュール Coming Soon PhotoSyn™ 光源：青色 LED 波長：400~500 nm（ピーク：455 nm） パワー：720 W Polar Bear Plus FlowTM、FlowSyn ColdTM と一緒に使用します。 8

オプション FlowControl™ Uniqsis 社のポンプモジュール（最大 4 基）、リアクターモジュール （最大 4 基）を 1 台の PC でコントロールします。 反応条件の設定やフラクションコレクター / オートサンプラーの制御を 行えるので、反応条件の検討や化合物ライブラリの作成が容易に 行えます。 反応中の圧力や温度などのログデータが残るので、工程管理などにも ご使用いただけます。 Flow-UV™ インラインでの UV-Vis 検出を可能にした分析モジュールです。 パルスキセノンランプを採用しており、測定波長は220-1050 nmです。 任意の 5 波長を選択して、リアルタイムでグラフにプロットします。 流路内の試薬の拡散具合の確認や定常状態 サンプルの適切な回収を可能にします。 スタンド シングルポンプやバイナリーポンプ、フラクションコレクターなどの 設置に適したスタンドです。 側面のボードには Wi-Fi ルーターの取り付けも可能です。 FlowLab などを設置可能な 350 mm 幅と、バイナリーポンプや フラクションコレクターを設置するための 450 mm 幅の 2 種類があります。 バックプレッシャーレギュレーター ・PTFE と Hastelloy® HC-276 からなる高薬品耐性のカートリッジ ・PTFE/ ステンレス /Hastelloy® 製のホルダーに入れて使用します。 ・背圧は、カラーコードにより識別します。 　（青：5 bar、赤：10 bar、白：20 bar、緑：30 bar、黒：50 bar） 9

反応例①　原薬中間体のスケールアップ合成 Uniqsis Application Note 8: F DMF, 100℃ F Scale-up Synthesis of a ZyvoxTM Intermediate O2N F + HN O O2N N O Rt = 8.0 min 1 2 3 (226.0) Waste A: 3,4-Difluoronitrobenzene 1.25 ml/min HHeeaatteerr in DMF Volume 20.0 ml 100 psi Temp: 100℃ 1.25 ml/min DMF B: Morpholine in DMF Product (3) 収量：101 g（34 g/h） 反応例②　マイクロ波合成との比較 Uniqsis Application Note 17: S O Newman Kwart Rearrangement Me2N O 140℃ - 200℃ Me2N S NO2 NO2 NMP, 55 bar 1 2 110 Pump A 100 90 80 0.50 ml/min HHeeaatteerr 70 60 (Plugged) 50 Stainless steel Heat 750 psi 40 Coil reactor Exchanger NMP: FlowSyn30 Volume 5.0 ml Temp: 45℃ NMP: MW 20 Starting material Temp: 40-200℃ (10 vol in MeCN) MeCN 10 0 Waste Product 100 120 140 160 180 200 220 240 Temperature (C) 反応例③　有機リチウム試薬を用いた低温反応 Uniqsis Application Note 25: N CO2 Et LiHMDS, THF O N F Standalone Cold Coil: Low Temperature Metalation NR2N N+ N F F 0℃ 60℃ N 1 2 3 4 1.87 ml/min Cold Coil HHeeaatteerr 1.71 ml/mi n 1.6 mL 2.0 ml/min 14.0 ml/min A B 0℃ 60℃ 0.1M LiHMDS in THF 00..11M 44--PPiiiccoollilinineee + + THF (99.0 ml) 0..11M Etthyylll 4-- fluoflrouborer(on9bz0eoe amnztzelo) aaintte eTHF iin TH(9FF0 (( m18l)0 mLL)) 収量：1.8 g (2.2 g/h) ⇒ その他のアプリケーション例は www.uniqsis.com/fcapplications.aspx にアクセスしてください。 10 % Conv to Prod (UV 254)

◣ 文献 ・“Chemoselective Continuous Ru-Catalyzed Hydrogen-Transfer Oppenauer-Type Oxidation of Secondary Alcohols” Steven V. Ley et al., Org. Process. Res. Dev. 2017, 21, 1419-1422 ・“Continuous flow ring-closing metathesis, an environmentally-friendly route to 2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylates” F. Lamaty et al., Green Chem., 2017, Advance Article DOI: 10.1039/C7GC00235A ・“A monolith immobilised iridium Cp* catalyst for hydrogen transfer reactions under flow conditions” Maria Victoria Rojo et al., Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 1768 ・“Development of Multikilogram Continuous Flow Cyclopropanation of N-Benzylmaleimide through Kinetic Analysis” Frederic G. Buono et al., Org. Process Res. Dev., 2014, 18 (11), pp 1527-1534 ・“Multistep Flow Synthesis of 5-Amino-2-aryl-2H-[1,2,3]-triazole-4-carbonitriles” Patrick Pasau et al., Chem Eur. J., 2014, 20, (38), 12223. ・“Rapid continuous flow synthesis of high-quality silver nanocubes and nanospheres” Osman M. Bakr et al., RSC Adv., 2013, DOI: 10.1039/C3RA43295E. ・“In Situ Generation of Diimide from Hydrazine and Oxygen: Continuous-Flow Transfer Hydrogenation of Olefins” C. Oliver Kappe et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2013, DOI: 10.1002/anie.201303528 ・“Synthesis of Aryl boronic Acids via Low Temperature Metal-Halogen Exchange” Steven V. Ley et al., Org. Lett., 2010, DOI: 10.1021/ol2010006 ・“Continuous flow processing from microreactors to mesoscale: the Bohlman-Rahtz cyclodehydration reaction” Mark C. Bagley et al., Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 2245-2251. ⇒ その他のアプリケーション例はwww.uniqsis.com/fcpublications.aspxにアクセスしてください。 ◣ 仕様 FlowSynTM FlowSyn MaxiTM ポンプ流速 0.01~10 mL/min 0.1~50 mL/min ポンプ 2 基合計：20 mL/min ポンプ 2 基合計：100 mL/min 最高耐圧 PTFE：40 bar ステンレス /Hastelloy®：100 bar 温度（コイル / カラム） コイル：室温 ～ +260℃ カラム：室温 ～ +150℃ 流路材質 PTFE/ ステンレス /Hastelloy ®（選択） ステンレス（標準） ※ステンレス、Hastelloy® の低圧部は PTFE を使用 PTFE、Hastelloy®（オプション） サイズ WxDxH（mm） 360 x 540 x 480 重量 28 kg 電源 100 V、50/60 Hz、1000 W 5~40℃ 使用環境 相対湿度 80% 以下（室温 31℃以下の時）、相対湿度 50％以下（室温 40℃の時） 海抜 2000 m 以下 * 本カタログに記載している会社名および製品名は、それぞれ各社の商標または登録商標です。 http://www.uniqsis.com/ * 製品の仕様、価格は予告なしに変更する場合がございますので、予めご了承下さい。 代理店 UNQ171108A