多様なものづくりに貢献する粉体プロセスの最新動向〜医薬市場

特集／多様なものづくりを支える粉体工学の進歩 多様なものづくりに貢献する粉体プロセスの最新動向～医薬市場 New Trends of Contribution to Various Manufacturing Technologies “Pharmaceutical Market” 向河原　栄 Sakae MUKAIGAWARA ホソカワミクロン株式会社　粉体システム事業本部　副本部長 Asist-Division Director, Powder Pressing System Division, Hosokawa Micron Corporation Abstract 　The new trends of contribution to various manufacturing technologies especially for the pharmaceutical market are introduced in terms of‘ Technology of Continuous Manufacturing with On-line Monitoring’ by continuous mixer based on FDA & ISPE.‘Technology of dust explosion proof’ enables to prevent the disaster and risk for machine safety.‘ Technology of Isolator’ enables effective containment of hazardous and toxic materials and to avoid the scattering risk to the operators and the environment.‘ Technology of Freeze dryer’ and some compact machines would be useful for R&D and pharmaceutical examination. ９社（図１）の連結決算結果を見ても，７社が増収増 １．はじめに 益と順調に伸びている事からも安定した成長が見込ま 　企業は，常に経済的かつ良い品質の製品を社会へ提 れる。 供する責任がある。そして一番優先すべき責任は安全 　しかしならが，国内では65歳以上の高齢者の人口比 の提供である。安全とは，消費者へ提供する製品の安 率の上昇が国立社会保障・人口問題研究所の予想では 全性だけでは無く，製品を生産する際の安全も含む。 2005年19.9％から2050年には35.7％とされている。こ 　世間には，エネルギー・IT・食品・ケミカル・ミ の為に薬剤費や医療費の拡大が止まらず，深刻な社会 ネラル・環境等の市場に関わる種々の製品があるが， 問題と成っておりこれらの支出の抑制が急務となって 安全をキーワードとした場合，最も身近な市場が医薬 いる。 である。今回は，その医薬を中心に安全な製品を安全 　この為，厚生労働省は薬価の抑制やジェネリック医 に生産する為の技術を幾つか紹介する。 薬の数量シェアを平成30年末までに60％以上にする等 のロードマップを作成し進めている。従い，日本を含 めて世界の医薬市場は今後も期待される成長市場と言 ２．医薬市場の現状と動向 えるが，日本の製薬会社にとっては，特許切れ薬剤に 　IMS World Review Analysis 2011によれば，医薬 かわる新薬の開発による業績の下支えが必要である。 市場は拡大し2007年の7,260億ドル（74.3兆円）から 表１　医薬市場の変動予想 2011年には9,350億ドル（95.7兆円）へと５年間で約 1.3倍へと成長している（表１）。又，医薬品を消費す る地域別シェアでは BRICs が2007年の15％より10年 後の2017年には30％超を超えると，日本製薬工業会　 医薬産業政策研究所資料で予想され，今後 BRICs 等 の新興国市場の急成長が期待されている。 　一方，日本の国内市場は，2014年３月期の製薬主要 ─ 37 ─

●特集／多様なものづくりを支える粉体工学の進歩 な原薬やナノサイズの粉体を扱うケースが増え，曝露 ３．新薬開発の方向性 や粉じん爆発火災リスクに対する安全対策が必要とな 　新薬開発は，一般に1500億円以上の開発費用と10年 っている。 程度の開発期間を要すると言われるハイリスク産業で ある。又，開発される新薬の中でもバイオ医薬品の比 ４．当社の医薬品製造技術 率が年々増加する傾向がある。バイオ医薬品とは，多 くの薬（低分子医薬品）が数十個程度の原子から構成 　前述した，RTRT に必要となる連続混合技術・高 されるのに対して何千，何万もの原子が組み合わせに 活性医薬品の取扱に必要となるアイソレータ技術・粉 よって作用する高分子医薬品である。近年，大型医薬 じん爆発火災対策技術と医薬品製造に利用できる製品 品売上高ランキングのトップ３は間接リウマチ向けの などを以下に紹介する（図２）。 ヒュミラ，ミケード，エンブレルのバイオ医薬品であ り，上位50製品の約40％を占めている。 4.1　PTRT事例（Modulomix：モデュロミックス） 　新薬の開発には先にも述べたように莫大な開発費用 　薬剤は，原薬の粉砕から始まり混合・打錠・フィル と長い開発期間を要する問題を抱えているが，近年 ムコート等により製造され各工程で検査を行ってい RTRT（Real Time Release Testing）による新たな る。 品質管理法による取り組みが始まっている。又，開 　これに対して RTRTによる連続式製造技術の取り 発・製造現場では抗癌剤等の高活性医薬品やより細か 込みによる，品質の作り込み（QbD）や PATツール 図１　主要国内製薬会社　一覧 （FDA Perspective on Continuous Manufacturing IFPAC Annual Meeting 2012より） 図２　従来のタブレット製造プロセス ─ 38 ─

粉　砕　No. 5（8 2015） 図３　Modulomi（x モデュロミックス）外観 図４　オンラインモニタリングによる連続製造プロセス での工程モニタリング等により，出荷試験のいくつか 　◇設置面積が従来の 40-90％ の項目を安全確保しながら省略する事が出来る。図３ 　◇設備費用が従来の 25-60％ は工程を簡略化しているのでその他の品質管理・工程 　◇ランニングコストが従来の 25-60％ 管理も必要である。これによる工程の簡略化とスケー 　◇原材料・中間在庫の低減が可能 ルアップが容易となるメリットにより薬剤の製造コス 　◇柔軟な生産量調整と開発時間の短縮が可能 トの低減をはかれる可能性がある。 　Modulomix（モデュロミックス（図３））は当社オ ランダのグループ会社Hosokawa Micron BV により 開発された医薬向け連続混合装置で FDA（アメリカ 食品医薬品局）・ISPE（国際製薬技術協会）ガイドラ インに準拠し，2.5kg/hr から120kg/hr までの連続混 合が可能である。 　特長に，以下があげられる。 図６　Modulomix （モデュロミックス） ２台使用例 図５　Modulomix（モデュロミックス）２台使用例 図７　全体効率（OAE：overall efficiency） ─ 39 ─

●特集／多様なものづくりを支える粉体工学の進歩 　以下が，モデュロミックスを組み込んだ連続混合プ の出来ない技術であり，粉砕・混合・打錠・コーティ ロセス例で（図５，６），複数の原薬を連続で供給し下 ング等の各工程で装置毎に異なる技術が要求され，ハ 段２台のモデュロミックスにて混合する。混合された ザード物資毎にOEL（作業者に対するハザード物質 原薬はモデュロミックス出口に設置された近赤外分析 曝露許容限度）に合わせた装置設計が必要である。 計（NIR）によって均一度をモニタリングする事が出 　以下は，あらゆる粉体プロセスに対応できる標準型 来る。 アイソレータ（図８），研究用・テスト用等前後工程 　又，製剤全体設備において連続混合機を工程に組込 の無い用途を対象とした小型アイソレータ（図９）と む事により設備全体を連続化する事が可能である（図 粉砕・造粒機等を組み込んだ特殊型アイソレータ（図 ７）。 10，図11）である。 　アイソレータは，内部のハザード物質が外部へ漏れ 4.2　アイソレータ技術 出す確率を最低限におさえるため，物理的は封じ込め 　アイソレータは，高活性医薬品や毒性の強い化学薬 と合わせて，内部を陰圧に制御し，不測の事態が発生 品，人体および周囲環境に悪影響をおよぼす可能性の しても作業員と外部環境をハザード物質から保護出来 あるナノサイズの原料を扱う研究開発や製造現場でケ るように設計されている。HEPAフィルタを経た空 ミカルハザード物資（危険・有害物質）の飛散による 気を吸気し，排気には安全のために二重のHEPAフ 研究者や作業員への被害を未然に防ぐ為に欠かすこと ィルタを用いる。使用済みHEPAは内部に飛散する 図８　標準型アイソレータ 図10　特殊型アイソレータ 図９　小型アイソレータ 図11　特殊型アイソレータ ─ 40 ─

粉　砕　No. 5（8 2015） ハザード物質に触れる事無く交換・廃棄出来る（図 　一般的には，粉じん爆発発生時に被害を最小限に抑 12，図13）。 制するベントや爆発抑制システムを用いる方法，窒素 　又，HEPAだけでは処理しきれない大容量の排気 ガス等の不活性ガスを用いて設備内の酸素濃度を爆発 に対応する集塵機もある。 限界以下とし爆発を起こさせない方法，そして装置本 体を耐爆発圧力衝撃構造（Pressure shock-resistant） 4.3　粉じん爆発火災技術 として爆発が発生しても被害を装置外へ及ばなくする 　日本において，粉じん爆発による災害を意識し，そ 方法がある。 の危険性に対して装置の安全性や人災を防ぐためのリ 　日本国内へのATEXで採用されている耐爆発圧力 スクアセスメントが行われるようになったのは，ごく 衝撃構造の機器導入はこれから進むと考える。図14 最近であり，ヨーロッパでのATEXやアメリカでの は，欧州にて納入されたATEX仕様のセルロース誘 NFPAのように具体的な規制や安全対策が遅れてい 導体粉砕設備フローである。 る。 　機器の前後の配管には粉じん爆発が発生した際に直 図12　ホソカワ /ミクロン バグイン・バグアウト パルスジェットコレクタBBP 図13　プッシュ・プッシュ方式によるフィルタの交換 図14　ATEX仕様のセルロース誘導体粉砕設備フロー ─ 41 ─

●特集／多様なものづくりを支える粉体工学の進歩 図18　AFD乾燥品の製品評価 図15　PSR(Pressure shock resistance) 10bar 仕様　微粉砕UPZ 図19　AFD外観図 図 　PSR てきたが，乾燥時に熱履歴を受けたり薬剤の乾燥度合16 10bar 仕様　集塵機 のバラツキによる影響を受けて品質の向上に課題を抱 えている。弊社のAFD（Hosokawa Micron BV 開発 機）は，凍結式で有り熱履歴を受ける事無く，乾燥し ながら撹拌する事で乾燥度のバラツキを抑える事が出 来る（図17）。 　PLGAの乾燥において，棚式乾燥機とAFDを比較 した場合，棚式の乾燥時間170時間に比べて，AFDで は50時間と約1/3の時間短縮が達成され，24時間後の 沈降度合で比較する製品評価においても沈殿無しと， 好結果を得ることが出来ている（図18，図19）。 図17　Active Freeze Dryer system 　１ L/Batch のラボ機から将来は2000L/Batch の大 凍結乾燥機AFD 型機まで対応を予定している。 ちに衝撃を遮断する遮断弁が設置され，メインの粉砕 5.2　オ ンライン粒子径分布測定機　ホソカワ/ミクロン 機や付属の集塵機は耐爆発圧力衝撃１MPa で設計さ オプティサイザ TMXO れ装置外への被害を抑え込んでいる（図15，16）。 　本測定機は，生産工程中を流れる粒子径分布をレー ザ回析・散乱法を用いてリアルタイムで連続的に測定 し，パソコン画面上でモニタリングできるオンライン ５．医薬品関連製品 の粒子分布測定機である。生産工程を流れる製品の品 5.1　凍 結乾燥機技術の紹介（Active Freeze Dryer 質管理は作業者が定期的サンプリングし，測定室で測 system:凍結乾燥機AFD） 定を行うが，測定結果が判明するまでのタイムラグに 　バイオ医薬品は，液体が中間原料で有る事が多く， より不良品を作り続けてしまうリスクがある。又，対 乾燥工程にはスプレードライヤや棚式乾燥機が使われ 象物が高活性医薬品のようなケミカルハザード物質や ─ 42 ─

粉　砕　No. 5（8 2015） ３） 2014年３月期の製薬会社連結決算発表資料． ４） 厚生労働省　医薬品産業ビジョン2013資料編． ５） IFPAC Annual Meeting 2012 FDA Perspective Continuous Manufacturing． ６） ホソカワ製品ハンドブック． Captions Fig. 1　Lift of major pharamaceutical company Fig. 2　E xample of traditional talbet manufacturing process Fig. 3　Phato ob modulomix Fig. 4　E xample of continuous manufacturing with 図20　オプティサイザ外観図 on-line monitoring Fig. 5　E xample of two modulomix system 酸化により粉じん爆発を起こす危険性のあるような金 Fig. 6　Modulomix (2units combined) 属粉の場合，サンプリング自体にリスクを伴うケース Fig. 7　O verall efficency がある。 Fig. 8　Isolator (Standard type) 　本装置は，測定対象物を装置内より排出機や吸引に Fig. 9　Isolator (Compact type) より直接XOへ供給し，粒子径分布を測定後，元の装 Fig. 10　Isolator (Special type) 置へ戻す事によりこれらのリスクを回避する事が出来 Fig. 11　 Example of isolator special-type る（図20）。 Fig. 12　 Hosokawa micron / bag in-bag out pulsjet collector BBP Fig. 13　Method of filter change ６．おわりに Fig. 14　F low of grinding equipmet for cellulose 　企業は，常に経済的かつ良い品質の製品を社会へ提 derivative with explosion protection 供する責任がある。そして一番優先すべき責任は安全 Fig. 15　F ine impact mill UPZ with pressure shock の提供である。安全とは，消費者へ提供する製品の安 resistance (PSR 10bar) 全性だけでは無く，製品を生産する際の安全も含む。 Fig. 16　 Bag fi lter with PSR (Pressure shock 我々機械メーカは，常にこれを意識し製品の開発を行 resistance) い続ける必要がある。 Fig. 17　Active freeze dryer system Fig. 18　Evaluation of product by AFD 参考文献 Fig. 19　I mage of AFD １） IMS World Review Analysis 2011． Fig. 20　 Optisizer system ２） 日本製薬工業会　医薬産業政策研究所資料． Table 1　 Forecast grouth of pharamaceutical market ─ 43 ─